A introdução do uso de Inibidores de Bomba de Prótons (IBP) na prática clínica há mais de três décadas revolucionou o manejo de doenças gastroesofágicas.  A supressão ácida farmacológica tem alto índice de sucesso na cicatrização da úlcera péptica e no tratamento de pacientes com doença do refluxo gastroesofágico. No entanto, o tratamento com IBP não está isento de riscos ou efeitos adversos.  

Riscos relacionados aos IBP 

Estudos foram realizados para avaliar se os  benefícios da terapia superaram os riscos potenciais do seu uso. Em uma recente revisão realizada por Chizon em 2022 (referência 1),  informações sobre segurança e eventos adversos dos IBPs foram discutidas e serão sumarizadas a seguir:

IBP e neoplasia gástrica 

A relação entre essas condições é possivelmente devido a uma hipergastrinemia induzida, hiperplasia de células enterocromafins (ECL) e crescimento bacteriano excessivo no estômago. No entanto, vários estudos sobre o uso de IBP em humanos, com mais de 20 anos de observação, não confirmaram qualquer indução de carcinóides gástricos associada com o tipo de células ECL. Ainda faltam estudos e informações mais robustas que possam estabelecer esta correlação. 

IBP e Deficiência de micronutrientes

– Vitamina B12: A inibição da secreção ácida pode interferir na absorção desse micronutriente. Sua absorção requer a presença de ácido gástrico e pepsina para ser liberado de sua ligação proteica, e, posteriormente, se ligar ao fator intrínseco e ser absorvido no íleo terminal. Além disso, o supercrescimento bacteriano encontrado em cerca de 20% de pacientes em uso crônico de IBP também pode justificar a diminuição dos níveis dessa vitamina, secundária ao consumo bacteriano por essa microbiota. Embora esta hipótese seja coerente, os dados nutricionais revelaram baixos níveis séricos de vitamina B12 em apenas 3,2% dos adultos em uso crônico de IBP.

– Cálcio: O ácido dissolve e ioniza sais de cálcio solúveis, permitindo a absorção de íons cálcio. Assim, a hipocloridria pode reduzir a absorção de cálcio e acelerar a perda mineral óssea. Além disso, a hipergastrinemia pode induzir hiperparatireoidismo secundário, o que pode piorar a perda mineral óssea. No entanto, os estudos sugerem que a longo prazo, os IBP não parecem reduzir a absorção de sais de cálcio hidrossolúveis e a absorção de cálcio da dieta.

– Ferro: A maior parte do ferro da dieta é ingerido como ferro reduzido. O ferro férrico deve ser oxidado a ferro ferroso para ser absorvido no duodeno. Este processo é facilitado pelo pH ácido do estômago e pela vitamina C. Um grande estudo caso-controle mostrou que o uso de IBP está associado a um risco aumentado de deficiência de ferro, embora a magnitude da redução da absorção de ferro seja provavelmente pequena na maioria dos indivíduos.

– Magnésio: O mecanismo da hipomagnesemia em usuários de IBP é incerto, mas sugere-se que a absorção intestinal seja reduzida. Estudos sugerem que a deficiência deste micronutriente pode ocorrer com uso de IBP, porém, a recomendação de dosagem  periódica do magnésio é controversa. 

Infecções

A hipocloridria induzida por IBP interfere negativamente com um dos mecanismos naturais de defesa contra a ingestão bacteriana: o baixo pH gástrico. Isso permite colonização bacteriana, alterações na microbiota intestinal e aumento da suscetibilidade a infecções entéricas.

– Supercrescimento bacteriano do intestino delgado (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO): A diminuição da acidez gástrica pode levar ao SIBO devido à perda do efeito esterilizante exercido pelo ácido sobre os microrganismos. Uma meta-análise de 11 estudos encontrou um risco aumentado de desenvolver SIBO entre usuários de IBP, em relação a não usuários (OR 2,28; IC 95%  1,24–4,21). Embora exista associação, a importância na prática clínica ainda é controversa. No entanto, esta hipótese deve ser sempre avaliada em pacientes em uso de IBP com deficiência de vitamina B12 e diarreia. Além disso, a redução da dose ou troca de tratamento pode ser considerada mediante a suspeita de SIBO. 

– Clostridioides difficile: A diminuição da acidez gástrica permite a proliferação de numerosas espécies de bactérias, a depender da duração e do aumento absoluto do pH gástrico. Uma meta-análise de 42 estudos observacionais revelou um risco aumentado de infecção por C. difficile (OR 1,74; IC 95% 1,47-2,85), além de recorrência infecciosa (OR 2,51; IC 95%  1,16-5,44), em pacientes tratados com IBP. Outra revisão avaliando 23 estudos observacionais, envolvendo 288.620 pacientes, encontrou um aumento de 65% na incidência dessa infecção em pacientes que recebem IBP. Outra meta-análise mostrou associação significativa entre o uso de IBP e infecção por Clostridioides (OR agrupado 1,99; IC 95%  1,73-2,30; p<0,001). No entanto, esses resultados são de trabalhos observacionais, retrospectivos e estudos heterogêneos. Assim, a associação entre o uso de IBP e a ocorrência do Clostridioides é questionada.  

– Peritonite bacteriana espontânea (PBE): Vários estudos observacionais relataram um risco aumentado da PBE em pacientes cirróticos recebendo tratamento com IBP. Em um estudo de coorte avaliando pacientes com cirrose e ascite, o uso de IBP foi considerado um fator de risco independente para PBE (RR 1,39; IC 95% 1,05–1,84). Outra meta-análise avaliando 17 estudos observacionais, com mais de 8.000 pacientes com cirrose e ascite, mostrou que o uso de IBP estava associado com aumento de aproximadamente duas vezes no risco de PBE, em comparação com pacientes que não faziam uso de IBP. No entanto, estudos prospectivos não mostraram associação entre o uso de IBP e PBE.

IBP e Fraturas

Vários estudos observacionais e meta-análises avaliaram o uso de IBP isolado, ou combinado com bisfosfonatos, em relação ao risco de fratura óssea. Em conclusão, o uso de IBP está associado a um risco aumentado de fraturas ósseas, mas não se pode dizer que tal associação seja causal. As evidências disponíveis não recomendam a descontinuação de IBP para evitar fraturas ósseas, mas prescrições inadequadas devem ser desencorajadas, bem como estimulado o uso de doses mínimas efetivas de IBP. 

IBP e Demência

Em teoria, os IBPs aumentam a síntese de proteína amilóide e diminuem sua degradação, pois a proteína beta-amiloide é quebrada nos lisossomos, que são acidificados por bombas de prótons. Os IBP inibem essa acidificação, tornando os lisossomos menos capazes de quebrar as proteínas, o que leva ao acúmulo dessa proteína no cérebro. Entretanto, uma meta-análise recente não encontrou associação significativa entre o uso de IBP e o desenvolvimento da doença de Alzheimer. 

IBP e Doenças renais

Alterações renais secundárias, relacionadas ao uso de IBP foram relatadas. O mecanismo da lesão é desconhecido e provavelmente idiossincrático. Os estudos sugerem que o uso de IBP pode estar associado a um risco aumentado de eventos renais adversos, especialmente em idosos, com uso prolongado, e aqueles com doença renal pré-existente. 

Rebote ácido

A descontinuação abrupta de IBP está relacionada ao aumento da produção de ácido, acima dos níveis pré-tratamento. O mecanismo biológico e a fisiopatologia desse fenômeno estão relacionados à hipergastrinemia persistente e à inibição da secreção ácida pelo uso de IBP. No entanto, esses resultados foram considerados inconsistentes, porque não foi estabelecido se os sintomas foram causados por um rebote da doença gastrintestinal subjacente. 

Morte súbita e alterações cardiovasculares 

Pacientes com doença cardiovascular (CV) podem usar IBP para profilaxia contra sangramento gastrointestinal, quando em uso de drogas antitrombóticas. Considera-se, ainda, a possível interação entre IBP e antiplaquetários, principalmente o Clopidogrel, devido à competição pelo sítio de ativação do metabolismo no citocromo CYP2C19. Outros antiagregantes não sofrem essa interferência.

Portanto, em pacientes com doença coronariana aguda, em uso de tienopiridínicos, os IBP devem ser prescritos quando a indicação for absolutamente necessária. Por exemplo, se houver história de úlcera ou sangramento no trato gastrointestinal superior, e preferencialmente antiagregantes que não tenham metabolismo hepático via CYP2C19.

Conclusão: uso racional dos IBP

Os IBP são amplamente utilizados na gastrenterologia, com boa resposta terapêutica. Entretanto, o seu uso indiscriminado e sem acompanhamento médico não é recomendado, assim como o de qualquer medicamento. O uso racional, na menor dose, e no menor tempo possível, é a chave para mitigar os efeitos adversos. As indicações clínicas devem sempre ser revisadas para determinar se o tratamento ainda é necessário.

Na maioria dos casos, e com base nas evidências disponíveis, os benefícios dos IBP superam os potenciais efeitos adversos. Desestimular a automedicação e encorajar uma avaliação médica adequada ainda persistem como um dos maiores desafios. Aderir às diretrizes baseadas em evidências, representa a única abordagem racional para uma terapia com IBP eficaz e segura.